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Shutter Island, eine abgelegene Insel vor der amerikanischen Ostküste: Aus einer Klinik für geistesgestörte Gewalttäter ist die Mörderin Rachel Solando (Emily Mortimer) ausgebrochen. Als US-Marshal Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) eintrifft, um die Flüchtige zu suchen, stößt er auf eine Atmosphäre eisiger Ablehnung. Weder Dr. Cawley (Ben Kingsley), der ärztliche Leiter, noch sein stellvertretender Anstaltsleiter McPherson (John Carroll Lynch) im Ashecliffe Hospital scheinen an der Suche nach der flüchtigen Rachel Solando sonderlich interessiert zu sein.

Dennoch wird den beauftragten US-Marshals Daniels und Aule (Mark Ruffalo) schnell klar, dass der Patientin jemand bei ihrer Flucht geholfen haben muss. Kurz vor der Ankunft der Polizisten auf der Insel hat sich zu allem Überfluss Solandos behandelnder Arzt Lester Sheehan in den Urlaub verabschiedet und ist nicht erreichbar. Einblick in Personalakten wird den Ermittlern verweigert, ihre Waffen müssen sie abgeben. Aber ein Zahlenrätsel, das die Entflohene in ihrer Zelle zurückgelassen hat, bringt Daniels auf die Spur eines mysteriösen Patienten Nr. 67 im berüchtigten Trakt C, obwohl Cawley beteuert, auf der Insel seien nur 66 Patienten untergebracht. Von Migräneanfällen geplagt, sieht sich der Marshal zunehmenden Attacken auf seine Psyche ausgesetzt.